無菌藥品制作車間 裝修凈化
中間產(chǎn)品無菌檢查陽性結(jié)果及溯源分析舉例
2012年度共收檢乙型腦炎減毒活疫苗中間產(chǎn)品無菌檢查1731批次，其中陽性結(jié)果35 批次，占2.02% 。經(jīng)分離純化培養(yǎng)和菌型鑒別分析，主要存在里拉/藤黃微球菌、蠟樣芽胞及奇異變形菌等，舉例溯源分析如下:
①里拉 /藤黃微球菌檢出3例。里拉/藤黃微球菌為潔凈區(qū)環(huán)境及人員監(jiān)測主要菌群，而在水系統(tǒng)樣品中并未檢出，故推斷為操作過程中經(jīng)環(huán)境帶入；
②蠟樣芽胞檢出3例。蠟樣芽胞在水系統(tǒng)中全年僅檢出1次，而在環(huán)境監(jiān)測中檢出83次(占11.05%)。蠟樣芽胞的生長溫度范圍為20～45℃，10℃以下生長緩慢或不生長，50℃時不生長，在100℃下加熱20min即被破壞。而所有的工藝用水均經(jīng)過高壓滅菌(121℃，30min)處理。因此推斷，蠟樣芽胞應(yīng)仍為操作過程中經(jīng)環(huán)境帶入；
③奇異變形檢出4例，由于截止目前潔凈區(qū)環(huán)境及人員和水系統(tǒng)微生物數(shù)據(jù)庫中均未曾檢出此類菌，故排查分析只可能是工藝操作本身引入。據(jù)查閱資料，奇異變形一般廣泛存在于水、土壤的有機(jī)物以及人和動物的腸道。故根據(jù)工藝操作特點(diǎn)進(jìn)行推測，很可能來自無特定病原體(Specific pathogen free，SPF)級實(shí)驗(yàn)地鼠取腎操作工藝。故對此批工藝剩留的末次腎塊洗滌液取樣進(jìn)行無菌檢查檢測，證實(shí)為SPF地鼠取腎操作不慎帶入。
討論
從菌型分析結(jié)果統(tǒng)計可知，該潔凈區(qū)環(huán)境和人員主要存在革蘭陽性球菌如里拉/藤黃微球菌、表皮葡萄球菌、人葡萄球菌等，共占78.56% 以上，其次為蠟樣芽胞和少量的庫克菌及霉菌等。另外，對于霉菌從檢測時間和空間上看，主要集中出現(xiàn)在春、夏季節(jié)，潔凈區(qū)較潮濕的精洗場和細(xì)胞水浴加溫潔凈室。因此宜在春、夏季節(jié)加強(qiáng)工藝濕度較大潔凈室霉菌的消殺處理。
封閉的注射用水(80℃保溫循環(huán))和純化水(20℃保溫循環(huán))管道環(huán)境條件較差，檢出的微生物種類和數(shù)量均較少，經(jīng)鑒別分析主要存在少動鞘氨醇單胞菌、皮氏羅爾斯頓菌等革蘭陰性菌以及芽胞等。
溯源分析舉例表明，根據(jù)初步建立的微生物數(shù)據(jù)庫以及中間產(chǎn)品無菌檢查陽性菌型分析結(jié)果可以比較明確地確定產(chǎn)品污染的來源，2012 年乙型腦炎減毒活疫苗中間產(chǎn)品無菌試驗(yàn)陽性結(jié)果，主要為操作過程中經(jīng)環(huán)境偶然帶入以及地鼠取腎操作不慎帶入。
雖然該中間產(chǎn)品并不是無菌工藝操作(半成品配制時需經(jīng)0.22μm薄膜過濾)，但盡量控制本底污染對于實(shí)施GMP控制具有積極的意義。奇異變形全年檢出4例，且無菌檢查時均能在觀察結(jié)果前2～3d就發(fā)現(xiàn)樣品染菌(無菌檢查孵放要求是培養(yǎng)14d)，相關(guān)批次單一收獲物均報廢處理。從無菌風(fēng)險和生產(chǎn)成本來看，該產(chǎn)品工藝中取腎操作是需關(guān)注的重點(diǎn)，可通過加強(qiáng)員工現(xiàn)場操作培訓(xùn)和考核以及進(jìn)一步優(yōu)化該步工藝操作等實(shí)現(xiàn)。
另外，2012年中間產(chǎn)品無菌檢查陽性結(jié)果還檢出放射根菌、苛養(yǎng)顆粒鏈菌、斯氏普羅威登斯菌等少數(shù)微生物種類，全年各僅檢出一例，且暫未在建立的潔凈區(qū)微生物數(shù)據(jù)庫中出現(xiàn)，目前還無法確切地追溯其來源。
由于全面開展菌型分析工作僅一年多時間，且乙型腦炎減毒活疫苗工藝較為復(fù)雜，涉及到SPF 地鼠操作，今后將根據(jù)工藝特點(diǎn)建立SPF地鼠如腸道、皮毛等部位的微生物基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫，以完善來源追溯途徑，進(jìn)一步指導(dǎo)提高GMP操作水平。

無菌藥品是關(guān)系國計民生的特殊商品，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010修訂版(Good manufacturing practice，GMP)于2011年3月1日起正式頒布實(shí)施，對無菌藥品生產(chǎn)過程控制提出了更為嚴(yán)格的要求，“應(yīng)當(dāng)限度的降低微生物、各種微粒和熱原的污染”，且“產(chǎn)品的無菌或其他質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的終處理或成品檢驗(yàn)(包括無菌檢查)”。因此，了解無菌藥品生產(chǎn)過程中的微生物負(fù)載情況，即微生物的種類和分布情況，建立無菌藥品生產(chǎn)過程中微生物污染溯源分析的有效方法具有極其重要的現(xiàn)實(shí)意義。
材料與方法
材料
培養(yǎng)基
硫乙醇酸鹽液體培養(yǎng)基、改良馬丁液體培養(yǎng)基、胰酪胨大豆肉湯液體培養(yǎng)基、營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)皿、玫瑰紅鈉瓊脂培養(yǎng)皿、胰酪大豆胨瓊脂(TSA)培養(yǎng)皿、TSA(加中和劑)接觸碟， 來源于成都生物制品研究所有限責(zé)任公司培養(yǎng)基室。
陽性對照
試驗(yàn)菌株[CMCC(B)26003]金葡萄球菌。
儀器
默克MAS100 NT浮游菌檢測儀，Millipore Microfil微生物限度儀，無菌檢查電腦集菌儀，B×41光學(xué)成像顯微鏡，VITEK2 Compact全自動微生物鑒定儀，電熱恒溫培養(yǎng)箱，生物安全柜。
主要試劑及耗材
滅菌0.1%蛋白胨溶液、pH7.0無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液，自配；革蘭染色液，法國生物梅里埃公司；GN 鑒定卡、GP鑒定卡、BCL 鑒定卡、YST 鑒定卡，法國生物梅里埃公司。
方法
潔凈室環(huán)境及人員監(jiān)測
對乙型腦炎減毒活疫苗生產(chǎn)操作潔凈室進(jìn)行浮游菌、沉降菌和設(shè)施設(shè)備及人員表面微生物動態(tài)檢測，C級(含局部層流) 每周一次，D級每月一次。表面微生物測試: 采用接觸碟法，即TSA(加中和劑)培養(yǎng)基充滿碟子并形成圓弧頂，取樣面積為 25 cm2，取樣時打開碟蓋，無菌培養(yǎng)基表面與取樣面直接接觸，均勻按壓接觸碟底板10s左右，確保培養(yǎng)基表面與取樣點(diǎn)表面均勻充分接觸，再蓋上碟蓋。然后將采樣后平皿先倒置于20～25℃恒溫培養(yǎng)箱(室)中培養(yǎng)3d進(jìn)行菌落計數(shù)，再倒置于30～35℃恒溫培養(yǎng)箱(室)中培養(yǎng)2～3d進(jìn)行菌落計數(shù)并判定結(jié)果。
微生物限度
對乙型腦炎減毒活疫苗生產(chǎn)車間注射用水和純化水系統(tǒng)水點(diǎn)每周取樣一次，并使用 Millipore Microfil微生物限度儀進(jìn)行檢測。
無菌檢查
對2012年度生產(chǎn)的乙型腦炎減毒活疫苗所有批次中間產(chǎn)品使用薄膜過濾法進(jìn)行無菌檢查。
菌型分析
采用菌落形態(tài)特征觀察、革蘭染色鏡檢以及使用VITEK2 Compact全自動微生物鑒定儀對 2012 年度以上3項(xiàng)所獲的微生物進(jìn)行鑒定分析。
結(jié)果
潔凈室環(huán)境及人員
2012年1月至12月潔凈區(qū)環(huán)境微生物檢測包括浮游菌、沉降菌、設(shè)施設(shè)備及人員表面微生物檢測，

做凈化工程之醫(yī)藥車間無塵室裝修
大部分醫(yī)藥生產(chǎn)車間無塵室都有嚴(yán)格的無塵無菌要求，及恒溫、恒濕的要求，不僅對內(nèi)的溫、濕度有嚴(yán)格的要求，而且對溫度和相對濕度的波動范圍也有嚴(yán)格的要求。
醫(yī)藥車間無塵室，醫(yī)藥無塵室裝修，凈化工程，無塵室的三大原則：禁塵、帶塵、產(chǎn)塵。風(fēng)淋室作為進(jìn)入潔凈室的緩沖通道之一，是控制帶塵的凈化設(shè)備之一，它可以限度地減少員工進(jìn)出無塵潔凈室所帶來的污染問題。風(fēng)淋室的兩道門電子互鎖，可以兼起氣閘室的作用，阻止外界污染和未被凈化的空氣進(jìn)入無塵潔凈區(qū)域，達(dá)到生產(chǎn)車間所要求的生產(chǎn)潔凈環(huán)境。
做凈化工程之醫(yī)藥車間無塵室裝修，醫(yī)藥車間無塵室的室內(nèi)空氣參數(shù)要求 ：
(1)溫濕度要求：溫度一般為24+2℃，相對濕度為55+5%。
(2)新風(fēng)量大。由于這類車間內(nèi)，人員比較多，可以根據(jù)以下數(shù)值應(yīng)取下列的值：非單向流潔凈室總送風(fēng)量的10-30%;補(bǔ)償室內(nèi)排風(fēng)和保持室內(nèi)正壓值所需的新鮮空氣量;保證室內(nèi)每人每小時的新鮮空氣量≥40m3/h。
(3)送風(fēng)量大。為了滿足潔凈室內(nèi)的潔凈度及熱濕平衡，需要較大的送風(fēng)量，就300平方米的車間，吊頂高度為2.5米的，如果是萬級，送風(fēng)量就需要300×2.5×30=22500m3/h的送風(fēng)量(換氣次數(shù)，是≥25次/h);如果是十萬級，送風(fēng)量就需要300×2.5×20=15000m3/h的送風(fēng)量(換氣次數(shù)，是≥15次/h)
以上就是無塵室裝修、無塵車間工程建造施工的一些基本標(biāo)準(zhǔn)，希望對大家有幫助，青島潔凈凈化技術(shù)有限公司，從事凈化工程行業(yè)多年，有著豐富的行業(yè)經(jīng)驗(yàn)，電子廠、食品廠、制藥廠、化妝品廠等行業(yè)的百級至三十萬級無塵室設(shè)計施工，實(shí)驗(yàn)室、無菌室的凈化，企業(yè)廠房通風(fēng)、換氣、除塵、地面（環(huán)氧、自流平、抗靜電、PVC等）工程。

無菌凍干制劑 智能醫(yī)藥工廠裝修凈化設(shè)計
本文為讀者詳細(xì)介紹了楚天科技3D打印智慧醫(yī)藥工廠模型——此方案應(yīng)用到L型入墻式設(shè)計、隔離系統(tǒng)等，實(shí)現(xiàn)空間利用率，車間占地面積小，運(yùn)行成本。
2015年5月19日，經(jīng)簽批，中國印發(fā)《中國制造2025》，部署全面推進(jìn)實(shí)施制造強(qiáng)國戰(zhàn)略。報告明確智能制造是未來制造業(yè)發(fā)展的重點(diǎn)方向。利用自動化與信息化技術(shù)，通過兩化深度融合來促進(jìn)制藥業(yè)的升級換代，構(gòu)建智慧醫(yī)藥工廠，實(shí)現(xiàn)智能生產(chǎn)，保障生產(chǎn)合規(guī)性的同時提升生產(chǎn)效率，實(shí)現(xiàn)精益生產(chǎn)。
項(xiàng)目概述
此方案應(yīng)用到L型入墻式設(shè)計、隔離系統(tǒng)等，實(shí)現(xiàn)空間利用率，車間占地面積小，運(yùn)行成本。此方案配置全自動化生產(chǎn)設(shè)備，全自動包裝線與物流系統(tǒng)、機(jī)器人集成技術(shù)、自動立體庫及信息化系統(tǒng)等，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)智能化及人員少化，提高生產(chǎn)效率。為避免、物流交叉，此方案整個規(guī)劃設(shè)計人物流為獨(dú)立分區(qū)域集中設(shè)置，便于實(shí)現(xiàn)物流的全自動集成配送。整個方案的設(shè)計具有良好的可參觀性、可擴(kuò)展性及前瞻性。
本項(xiàng)目主要生產(chǎn)劑型為抗藥無菌凍干制劑，西林瓶、丁基膠塞和鋁蓋密封封口的包裝。根據(jù)產(chǎn)品的劑型及工藝的要求，采用除菌過濾、無菌灌裝工藝生產(chǎn)，生產(chǎn)區(qū)域按照封閉系統(tǒng)設(shè)計，高風(fēng)險的灌裝、半壓塞、凍干進(jìn)出料、軋蓋均配置ISOLATOR無菌隔離器。
如何建設(shè)智能化工廠
嚴(yán)格的設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)
設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)按2010版中國GMP和EU GMP標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計，兼顧FDA和歐盟的GMP要求，整個生產(chǎn)線中的高風(fēng)險工藝操作，設(shè)計在目前背景環(huán)境要求的隔離器內(nèi)進(jìn)行，隔離器設(shè)計的工藝設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)，擬按照GMP規(guī)范附錄1隔離器的如下要求執(zhí)行：2010版GMP附錄1第十四條規(guī)定，高污染風(fēng)險的操作宜在隔離操作器中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計，應(yīng)當(dāng)能夠保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。傳輸裝置可設(shè)計成單門或雙門，也可是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。物品進(jìn)出隔離操作器應(yīng)當(dāng)特別注意防止污染。隔離操作器所處環(huán)境取決于其設(shè)計及應(yīng)用，無菌生產(chǎn)的隔離操作器所處的環(huán)境至少應(yīng)為D級潔凈區(qū)。
其他工藝操作環(huán)境設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)按照附錄1第十三條中藥品生產(chǎn)操作環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行：設(shè)計滿足2010 版 GMP《計算機(jī)化系統(tǒng)》和《確認(rèn)與驗(yàn)證》兩個附錄配套文件的要求。