歷經四年的精心準備，2018年7月20日,河北天成藥業(yè)全資子公司道恩藥業(yè)無菌制劑車間順利通過多名歐盟GMP檢查官為期五天的現(xiàn)場檢查。期間，歐盟檢查官在公司質量總監(jiān)、生產總監(jiān)以及各相關職能部門負責人的陪同下，分別對倉儲管理、生產車間、動力崗位、質量控制中心、質量保證部進行了現(xiàn)場檢查。檢查官們詳細詢問并查看了日常生產操作及檢驗操作過程，同時就現(xiàn)場檢查過程中了解的情況進一步查看了相應原始記錄。在終的總結會上，檢查官們認為道恩藥業(yè)在GMP符合性上無任何關鍵缺陷項，一致同意通過此次檢查。值得稱贊的是，目前我國獲得藥無菌制劑歐盟GMP認證的藥企屈指可數(shù)，而天成人做到了！
歐盟GMP檢察官在道恩藥業(yè)進行現(xiàn)場檢查
歐盟（European Union）是世界上的藥品主流市場之一，歐盟GMP認證是國際公認的權威、嚴格的認證之一。此次道恩藥業(yè)以零缺陷順利通過現(xiàn)場審核，充分證明道恩藥業(yè)的質量體系建設和質量管理能力已達到國際認可的高標準，標志著天成藥業(yè)已經邁出了進軍歐洲市場、拓展全球化經營的關鍵一步，是天成藥業(yè)按照“抗藥走國際路線，進入國際管控醫(yī)藥市場”的總要求引領企業(yè)戰(zhàn)略轉型的關鍵所在。
道恩藥業(yè)制劑廠房
質量控制中心一角
作為河北重點扶持企業(yè)，天成藥業(yè)憑借多年的勵精圖治、銳意改革，取得的成績得到各級和社會各界的認可和表彰。今年，是天成藥業(yè)改制20周年。二十年的風雨砥礪，天成人不僅收獲了經營業(yè)績的增長，更收獲了清醒與自信。整整五天有組織、有秩序的迎檢工作，充分展現(xiàn)了天成人過硬的自身素質和精誠合作的團隊精神，把道恩藥業(yè)完善的質量體系與生產體系全方位地呈現(xiàn)給各位檢查官，獲得了他們的高度認可與贊賞，終取得了圓滿成功。
德國進口制水設備
德國進口全自動加塞灌裝機
回首四年時光，道恩藥業(yè)尋求歐盟認證的歷程充滿了坎坷。2014年，公司班子遠矚，在業(yè)界眾人充滿懷疑與不解的目光中立項開工。曾經，有多少疑這是天成藥業(yè)絕不可能完成的一項艱巨任務。但以王振剛為首的公司班子堅信道恩項目勢在必得，一定能獲得成功。四年來，所有天成人不忘初心，堅持不懈，砥礪前行，團結拼搏，終于換來了今天的收獲！
“我們非常自豪此次能獲得歐盟檢查官的認可！”河北天成藥業(yè)股份有限公司董事長王振剛表示，“我們將繼續(xù)秉承‘唯有質量才有效益、唯有創(chuàng)新才有發(fā)展’的經營理念，追求品質，不斷強化公司一貫嚴格的質量管理體系，為全球合作伙伴提供優(yōu)質的產品?！?br/>在未來發(fā)展的道路上，天成藥業(yè)將繼續(xù)堅持“勤誠立業(yè)·精新致遠”的核心理念和“制好藥?為”的企業(yè)宗旨，以振興滄州醫(yī)藥事業(yè)為己任，以建設中國企業(yè)為目標，以藥、降糖藥等為核心，完成“原料+制劑”的產業(yè)鏈布局，打造品種、技術與品牌優(yōu)勢，實現(xiàn)更多產品的國際注冊申報，力爭成為國內、世界知名的國際化制藥企業(yè)，譜寫天成藥業(yè)嶄新的歷史篇章，為我省GDP的騰飛、我國經濟的發(fā)展、全球的健康做出更大的貢獻！

醫(yī)藥無菌車間凈化裝修標準 凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)
1.2.1 醫(yī)藥潔凈室空氣凈化處理應根據(jù)空氣潔凈度級別要求合理選用空氣過濾器。
1.2.2 空氣過濾器的選用和布置方式應符合下列規(guī)定：
    1 中效空氣過濾器宜集中設置在凈化空氣處理機組的正壓段。
    2 高效空氣過濾器宜設置在凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)的末端。服務于無菌藥品生產的凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)空氣過濾器應設置在系統(tǒng)的末端。
    3 在回風和排風系統(tǒng)中，高效空氣過濾器及作為預過濾的中效過濾器應設置在系統(tǒng)的負壓段。
    4 空氣過濾器應按小于或等于額定風量選用。
    5 設置在同一醫(yī)藥潔凈室內的高效過濾器運行時的阻力和效率宜相近。
    6 高效過濾器的安裝位置與方式應密封、可靠，易于檢漏和更換。
1.2.3 凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)的設置應符合下列規(guī)定：
    1 凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)與一般空氣調節(jié)系統(tǒng)應分開設置；
    2 無菌與非無菌生產區(qū)的凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)應分開設置；
    3 含有可燃、易爆或有害物質的生產區(qū)應獨立設置；
    4 運行班次或使用時間不同時宜分開設置；
    5 對溫度、濕度參數(shù)控制要求差別大時宜分開設置。
1.2.4 凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)在下列生產場所中的空氣不應循環(huán)使用：
    1 生產中使用有機溶媒，且因氣體積聚可構成爆炸或火災危險的工序；
    2 三類(含三類)危害程度以上病原體操作區(qū)；
    3 生產區(qū)。
1.2.5 凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)設計應合理利用回風。但下列生產場所的空氣不應循環(huán)使用：
    1 生產過程中散發(fā)粉塵的工序，當空氣經處理仍不能避免交叉污染時；
    2 生產過程中產生有害物質、異味、大量熱濕或揮發(fā)性氣體的工序。
1.2.6 生產過程中散發(fā)粉塵較集中的設備或區(qū)域應設置除塵設施。采用單機除塵時，除塵器應設置在靠近發(fā)塵點的機房內；機房門向醫(yī)藥潔凈室方向開啟的，機房內環(huán)境要求應與醫(yī)藥潔凈室相同。間歇使用的除塵系統(tǒng)，應有防止醫(yī)藥潔凈室壓差變化的措施。
1.2.7 凈化含有爆炸危險性粉塵的除塵系統(tǒng)，應采用有泄爆和防靜電裝置的防爆除塵器。防爆除塵器應設置在排塵系統(tǒng)的負壓段，并應設置在獨立的機房內或室外。
1.2.8 醫(yī)藥潔凈室的排風系統(tǒng)應符合下列規(guī)定：
    1 對于甲類、乙類生產區(qū)的排風系統(tǒng)，應采取防火、防爆措施；
    2 當廢氣中有害物濃度超過國家或地方排放標準時，廢氣排入大氣前應采取處理措施；
    3 特殊性質藥品生產區(qū)的排風系統(tǒng)應符合本標準第9．6．2條的規(guī)定。
1.2.9 醫(yī)藥潔凈室的排風系統(tǒng)尚應符合下列規(guī)定：
    1 應采取防止室外氣體倒灌的措施；
    2 對含有水蒸氣和凝結性物質的排風系統(tǒng)，應設置坡度及排放口。
1.2.10 凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)應為醫(yī)藥潔凈室的消毒滅菌提供必要的手段和設施。當醫(yī)藥潔凈室的消毒滅菌方式需利用凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)作為通風設施時，應配置相應的消毒排風設施。
1.2.11 不同凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)的排風系統(tǒng)、散發(fā)粉塵或有害氣體區(qū)域的排風系統(tǒng)宜單獨設置。
1.2.12 下列情況的排風系統(tǒng)應單獨設置：
    1 排放介質毒性為《職業(yè)性接觸毒物危害程度分級》中規(guī)定的中度危害以上的區(qū)域；
    2 排放介質混合后會加劇腐蝕、增加毒性、產生燃燒和爆炸危險性或發(fā)生交叉污染的區(qū)域；
    3 排放可燃、易爆介質的甲類、乙類生產區(qū)域。
1.2.13 人員凈化用室應送入與醫(yī)藥潔凈室凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)相同的潔凈空氣。人員凈化用室應符合下列規(guī)定：
    1 人員凈化用室之間應保持合理的壓差梯度。除有特殊要求外，應確保氣流從潔凈區(qū)經人員凈化用室流向非潔凈區(qū)的空氣流向。
    2 人員凈化用室后段靜態(tài)級別應與其相應潔凈區(qū)的級別相同。前段應有適當?shù)臐崈艏墑e，換鞋和更換外衣可以設在清潔區(qū)。
    3 人員凈化用室應有足夠的換氣量。
    4 特殊性質藥品生產區(qū)，為阻斷生產區(qū)空氣外泄，人員凈化用室中應按需要設置正壓或負壓氣鎖。

各種空氣潔凈度級別潔凈室的空氣凈化處理均應采用初效、中效、高效空氣過濾器三級過濾。對于A／B／C級潔凈室的末端高效過濾器效率應采用大于或等于99．95％(MPPS／H13)～大于或等于99．995％(MPPS／H14)。根據(jù)國際制藥工程協(xié)會(ISPE)基準指南-無菌藥品生產設施及國外相關文獻的描述，單向流系統(tǒng)內的HEPA過濾器效率應為99．99％(IEST／H13／DOP或PAO)，其完整性掃描檢漏通過率必須在99．99％以上；對于B級區(qū)至少采用效率應為99．97％的HEPA過濾器，但其完整性掃描檢漏通過率需在99．99％以上。
1.2.2 本條規(guī)定了凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)中各級空氣過濾器設置的幾項原則。
    1 中效空氣過濾器宜集中設置在凈化空氣處理機組的正壓段，因為考慮到負壓段來自機組外空氣的滲漏，會造成未經中效空氣過濾器過濾的污染空氣進入系統(tǒng)，增加了空氣中的含塵濃度，加大下游高效空氣過濾器的過濾負擔，縮短其使用年限。
    2 凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)的HEPA過濾器安裝位置通常布置在系統(tǒng)末端送風口處或集中設置于AHU末端。HEPA過濾器設置系統(tǒng)末端主要優(yōu)點是可將送風受到再污染的危險降到，所以本條建議HEPA過濾器設置于凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)末端。
    服務于無菌藥品的凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)，根據(jù)國際制藥工程協(xié)會(ISPE)基準指南-無菌藥品生產設施的描述“所有無菌生產分級區(qū)A／B／C的送風均應經高效過濾器處理，由于系統(tǒng)中HEPA過濾器安裝的關鍵在于避免空氣再次受到污染，因此對于B級及以上的凈化級別，送風末端必須設置HEPA過濾器”，末端HEPA過濾器裝置對于保證無菌區(qū)域整體性來說是非常重要的。
    3 在回風、排風系統(tǒng)中，由于空氣中往往帶有粉塵等有害物質，為防止未經過濾處理的空氣泄漏，污染周圍環(huán)境，因此應將過濾器設置在回風、排風機的負壓吸入端，既起到保護環(huán)境的作用，又起到保護風機的作用。
    4 空氣過濾器的額定風量是在一定濾速下的風量，設計中為了降低凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)的系統(tǒng)總阻力，在選擇高效空氣過濾器送風口時，一般按額定風量的70％～80％選用。
1.2.3 本條規(guī)定了醫(yī)藥潔凈室在劃分空氣調節(jié)系統(tǒng)應遵照的各項要求。
    1 凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)不能與一般空氣調節(jié)系統(tǒng)合并，因為凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)末端風口上裝有高效空氣過濾器，而一般空氣調節(jié)系統(tǒng)風口上無過濾器，高效空氣過濾器風口在運行過程中阻力會增加，而一般空氣調節(jié)系統(tǒng)的風口運行中的阻力不變，所以隨著運行時間的增加，可能出現(xiàn)醫(yī)藥潔凈室風量越來越小，并使醫(yī)藥潔凈室的房間或區(qū)域的空氣壓力發(fā)生變化。同時還考慮到醫(yī)藥潔凈室需要良好的密閉性，也不允許通過風道使醫(yī)藥潔凈室與一般空調房間連通。
    2 由于無菌生產區(qū)的潔凈度級別，微生物控制，溫度、濕度要求，消毒方式與消毒頻率等方面較非無菌生產區(qū)均有較大差別，所以從工藝操作要求、空調系統(tǒng)的運行管理、維護與節(jié)能方面而言，服務于兩個不同區(qū)域的凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)應分開設置。
    3 含有可燃、易爆或有害物質的生產區(qū)(如原料藥生產中的提取、結晶等工序)所占面積較大時，從安全角度考慮，其空氣調節(jié)系統(tǒng)應與其他空氣調節(jié)系統(tǒng)分開。但在制劑生產中，遇有布置分散的小面積該類醫(yī)藥潔凈室，當系統(tǒng)上采用足夠的安全措施后，可合用一個空調送風系統(tǒng)。
    5 由于一個凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)只有一個送風參數(shù)，對于溫度、濕度控制要求差別大的醫(yī)藥潔凈室，若合并使用同一個空氣調節(jié)系統(tǒng)，送風參數(shù)需要按照溫、濕度要求高的確定，才能同時滿足參數(shù)要求低的區(qū)域(除非在送風支管上另設二次空氣處理設備)，這樣會造成不必要的能量耗費，所以對溫度、濕度要求差別大的區(qū)域，宜設置不同的凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)，以提供不同要求的送風參數(shù)。而有時系統(tǒng)區(qū)域較小，分開設置可能因空氣調節(jié)系統(tǒng)過多而增加造價，在經過技術經濟比較后也可合并設置。
    另外，別與低級別的醫(yī)藥潔凈室(如A／B級與C／D級)除了在潔凈級別，溫度、濕度要求不同外，分開設置將有利于醫(yī)藥潔凈室凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)的運行管理。再者，系統(tǒng)風量大時，由于總送風回風管、機組體積均占用空間較大，且對機組強度性能、安裝及維護運行帶來不利因素，建議宜分開設置。
    其他因產品類別不同而需獨立設置的凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)，見本標準第9．6．1條。
1.2.4 本條為強制性條文。本條第2款關于病原體操作區(qū)的回風利用問題，我國藥品GMP(2010年修訂)附錄3“生物制品”第二十二條規(guī)定：“……來自病原體操作區(qū)的空氣不得循環(huán)使用”。按照此條款的要求，凡是涉及病原體操作的生產區(qū)域，無論其危害程度屬于哪一類，均不能利用回風，由此造成凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)能耗的增加，不利節(jié)能降耗的原則。
    根據(jù)《中華共和國藥典》(2015版Ⅲ部)“生物制品生產檢定用菌毒種管理規(guī)程”，生物制品生產檢定用菌毒種的危害程度，按照《人間的病原微生物名錄》為基礎，根據(jù)病原微生物的性、感染后對個體或者群體的危害程度，分為四類：
    類病原微生物：指能夠引起人類或動物非常嚴病的微生物，以及我國尚未發(fā)現(xiàn)或已經宣布消滅的微生物。
    第二類病原微生物：指能夠引起人類或動物嚴病，比較容易直接或間接在人與人、人與動物、動物與動物間傳播的微生物。
    第三類病原微生物：指能夠引起人類或動物疾病，但一般情況下對人、動物或環(huán)境不構成嚴重危害，傳播高風險有限，實驗室感染后很少引起嚴病，并且具備有效的治療和預防措施的微生物。
    第四類病原微生物：指在通常情況下不會引起人類或動物疾病的微生物。
    根據(jù)現(xiàn)行國家標準《實驗室生物安全通用要求》GB 19489和《生物安全實驗室建筑技術規(guī)范》GB 50346的有關規(guī)定，實驗室生物安全防護等級(BSL，biosafety level)按所操作的生物因子的危害程度分為四級，其中一級防護程度，四級防護程度。以此類推，一類病原體操作的生物安全防護等級為BSL-4，二類病原體操作的生物安全防護等級為BSL-3，三類病原體操作的生物安全防護等級為BSL-2，四類病原體操作的生物安全防護的等級為BSL-1。
    根據(jù)“生物制品生產檢定用菌毒種管理規(guī)程”及其附錄可知，生物制品生產檢定用的菌毒種，均屬于第二類、第三類、第四類病原體，其相對應的生物安全防護等級分別為BSL-3、BSL-2、BSL-1。
    根據(jù)現(xiàn)行國家標準《實驗室 生物安全通用要求》GB 19489-2008第6．3．3．3條的要求：“(BSL-3實驗室)不得使用實驗室防護區(qū)排出的空氣”(BSL-4實驗室按照BSL-3執(zhí)行)。而對于BSL-1、BSL-2實驗室，則無此要求。
    根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)2004年頒布的實驗室生物安全手冊(Laboratory Biosafety Manual，Third Edition，2004)，關于生物安全等級的要求見表7。

藥品無菌車間設計裝修方案
某生物制藥企業(yè)無菌罐裝車間，于 1998 年建成。占地面積 714 m2，年產量 200 萬支。車間內設有換鞋間、清洗間、洗衣間、走廊、灌裝間、軋蓋間、包裝間等。車間吊頂、墻采用雙面彩鋼夾芯板。地板采用 PVC 地板?？照{系統(tǒng)采用全空氣系統(tǒng)，由5 臺空調箱組成。冷源取自于冷凍機房的冷水機組，熱源取自園區(qū)工業(yè)蒸汽。車間分為一般區(qū)、十萬級、萬級、百級 4 個凈化區(qū)。由于已使用多年，存在著設備老化、生產效率低、人物流交叉污染、溫濕度不穩(wěn)定等問題。隨著《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》的發(fā)布與實施，車間已無法滿足新法規(guī)的要求，故對其進行改造（改造前平面圖見圖 1）。
1 原車間存在的問題及改造思路
1.1 工藝改造
1.1.1 原灌裝間進入與退出共用一個緩沖間，存在交叉污染問題。改為增加單獨的退出通道至 D 級走廊，并設壓差梯度保護。
1.1.2 原配液由人工完成，存在效率低、污染風險的問題。改為增加獨立配液間，并增加自動配液系統(tǒng)，設層流罩保護。
1.1.3 原稱量與配液在同一間房間完成，存在交叉污染風險。改為增加獨立稱量間，完成稱量。
1.1.4 原灌裝間百級面積過大，存在能耗大、難控制的問題。改為 B 級背景+灌裝區(qū) A 級層流保護，灌裝機設置圍擋。
1.1.5 原凍干后成品由人工手持托盤轉運，存在效率低、污染風險的問題。改為增加小車進行轉運。
1.1.6 原軋蓋后至包裝采用人工轉運的方式，效率低、且無直接轉運通道。改為轉盤轉運，并將軋蓋背景區(qū)域潔凈級別提升為 C 級。
1.1.7 原軋蓋機沒有抽風裝置，也沒有自動剔除裝置，容易形成二次污染。改為替換軋蓋機帶抽風、自動剔除裝置。
1.1.8 原軋蓋沒有排風，容易形成二次污染，改為增加排風。
1.1.9 原兩間洗衣間存在功能重復。改為將其合并，增加大功率洗衣烘干機。
1.10 原車間缺少在線粒子檢測間及設備，改為增加獨立的在線粒子檢測間及設備。
1.11 原車間缺少可在灌裝間外部觀察灌裝操作的觀察窗，改為在灌裝間與準備間之間增加觀察窗。
1.2 空調系統(tǒng)改造
1.2.1 原車間時常出現(xiàn)溫濕度超標現(xiàn)象。經調查，空調設備管路、盤管堵塞，并存在滴漏現(xiàn)象，空調箱面板銹蝕嚴重，夏季表面結露。綜合考慮，將空調箱全部更換。
1.2.2 原車間時常出現(xiàn)壓差過低、關鍵區(qū)域壓差梯度不夠的問題。經調查，送回風閥門有松動現(xiàn)象，定位機構生銹腐蝕嚴重，難以調整。部分風管內壁銹蝕，堵塞高效過濾器，造成壓差不穩(wěn)定。改造后將其全部更換。
1.3 其他改造
原車間工藝排水缺少放倒流措施。改為將工藝排水集中排放，增加空氣隔段措施。
2 設計需遵循的規(guī)范
設計需符合《藥品生產質量管理規(guī)范（2010 年修訂）》、《潔凈廠房設計規(guī)范》、《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》、《建筑設計防火規(guī)范》?！端幤飞a質量管理規(guī)范（2010 年修訂）》與98 版的《藥品生產質量管理規(guī)范》對于無菌藥品生產有著明顯的不同，主要區(qū)別見表 1。
3 空調設計
3.1 空調系統(tǒng)的基本形式
采用全空氣系統(tǒng)，由室外取新風經粗效過濾器與室內回風在空調箱內混合，經表冷器降溫除濕，再經風機增壓送入加熱段再熱、加濕段加濕，經過中效過濾器二級過濾送至末端高效過濾器進行三級過濾。室內潔凈度由粗、中、高效過濾器保證。溫濕度由表冷器、加熱盤管、加濕器控制。送風機提供必要的送風量，保證房間換氣次數(shù)。調節(jié)送風機、送回風閥調節(jié)房間壓差。
3.2 空調系統(tǒng)劃分
按照潔凈級別設置空調箱。即每個級別對應獨立的空調箱。并將凈化空調與非凈化空調分別設置。
3.3 過濾器的設置
凈化空調箱內粗效采用 G4 袋式過濾器，中效采用 F8 袋式過濾器，末端高效采用 A/B 區(qū)采用 H14
（過濾效率 99.995%@0.3μm），C/D 區(qū)采用 H13（過濾效率 99.99%@0.3μm）。非凈化空調箱內粗效采用G4 袋式過濾器，中效采用 F7 袋式過濾器。排風箱內采用 F7 中效過濾器。
3.4 壓差梯度設計
按照 GMP 要求，潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于 10 Pa。進入潔凈區(qū)的個房間設為凈化保護區(qū)，壓力為 0 Pa~5Pa，第二個房間壓力為 15 Pa。相同級別房間壓力依次遞增，使非凈化區(qū)至走廊形成由小到大的階梯式壓差梯度。灌裝間和走廊之間的緩沖間采用下沉式壓差梯度（非階梯式），主要考慮到灌裝區(qū)為核心區(qū)域，既要保證其壓力，免受外部污染，也要保證灌裝時產生的霧滴擴散至 C、D 區(qū)，所以采用下沉式壓差梯度。潔具間、滅菌間軋蓋間采用相對負壓，防止熱濕、鋁屑等顆粒擴散。