為便于對各凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)、各醫(yī)藥潔凈室進行風(fēng)量平衡和壓差調(diào)整，不同系統(tǒng)的排風(fēng)應(yīng)分開設(shè)置。
由于散發(fā)粉塵和有害氣體區(qū)域的排風(fēng)與一般排風(fēng)的處置方式不同，同時又為了避免產(chǎn)生粉塵和有害氣體區(qū)域與一般區(qū)域相串通，故兩者的排風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)分開設(shè)置。
1.2.12 本條為強制性條文。本條款規(guī)定是參照現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)《工業(yè)建筑供暖通風(fēng)與空氣調(diào)節(jié)設(shè)計規(guī)范》GB 50019制定的。
1.2.13 我國藥品GMP(2010年修訂)對于人員凈化用室的潔凈要求有了新的規(guī)定，本規(guī)范條了相應(yīng)的修改：
1 為保證人員凈化用室氣流由高潔凈級別流向低潔凈級別，當(dāng)門處于正常關(guān)閉位置時，毗鄰更衣室之間需保持一定的壓力梯度。各更衣室之間大體可按以下原則確定其壓力梯度：靠近潔凈區(qū)氣鎖門兩側(cè)為5Pa；不同級別更衣室之間為10Pa；相同級別更衣室之間為5Pa；換鞋區(qū)與外走道之間為0Pa～5Pa。
上述靠近潔凈區(qū)氣鎖門兩側(cè)壓差為5Pa，是由于考慮到氣鎖潔凈級別與毗鄰的潔凈室靜態(tài)級別相同，當(dāng)氣鎖只有一扇門被打開時，不同級別更衣室之間仍可保持大于或等于10Pa的壓差。
2 規(guī)定了人員凈化用室后段、前段各房間潔凈級別的原則。
對于非無菌潔凈室，人員凈化用室前段為換鞋、更外衣，后段為更潔凈服；對于無菌潔凈室，前段為換鞋、更換外衣、更換無菌內(nèi)衣，后段為更換無菌外衣。
上述換鞋、更換外衣可設(shè)在有潔凈送風(fēng)的清潔區(qū)。
3 由于更衣室體積較小、更衣時動作幅度偏大、發(fā)塵量較大，所以更衣室的送風(fēng)需要維持其級別足夠的送風(fēng)量，使其盡快自凈。
4 本條針對特殊藥品人員凈化用室通道中正壓或負(fù)壓氣鎖，其氣鎖的設(shè)置應(yīng)滿足下列要求：為阻斷生產(chǎn)區(qū)空氣外泄，在更衣進入通道中，穿潔凈外衣(無菌外衣)與潔凈生產(chǎn)區(qū)之間設(shè)正壓氣鎖、氣鎖壓力高于兩側(cè)房間；在退出通道中，設(shè)脫潔凈外衣為負(fù)壓氣鎖，空氣壓力低于兩側(cè)房間(兩側(cè)房間的潔凈級別不得低于負(fù)壓氣鎖)，以此阻斷潔凈生產(chǎn)區(qū)空氣通過人員凈化通道擴散。
有關(guān)人員凈化更衣室的布置、潔凈級別劃分、房間壓力和氣流流向、壓差計設(shè)置，可以參照《藥品GMP指南——廠房設(shè)施與設(shè)備》“空調(diào)凈化系統(tǒng)”中的5．2．10凈化更衣。
生產(chǎn)廠房的人員總更衣區(qū)不屬潔凈區(qū)，其中的換鞋、存外衣、盥洗、廁所、淋浴等房間會產(chǎn)生灰塵、臭氣和水汽，所以應(yīng)設(shè)置通風(fēng)措施。具體的做法可送入經(jīng)過濾后的室外空氣，廁所、浴室單獨設(shè)置排風(fēng)并使保持負(fù)壓。
1.2.15 根據(jù)我國藥品GMP(2010年修訂)附錄1“無菌藥品”中第三十八條的規(guī)定，醫(yī)藥潔凈室空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)保持連續(xù)運行，維持相應(yīng)的潔凈級別和對周圍低級別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向。因故停機再次開啟空氣凈化系統(tǒng)時，應(yīng)當(dāng)進行必要的驗證以確認(rèn)其仍能達到規(guī)定的潔凈級別。
在非生產(chǎn)時間，由于潔凈室內(nèi)主要污染源(操作人員)的撤離，室內(nèi)的發(fā)塵量大大降低，為了節(jié)省運行費用，在滿足潔凈級別和正壓的前提條件下，可以采用降低空氣凈化系統(tǒng)風(fēng)量的方法。而降低多少風(fēng)量，需由各生產(chǎn)廠根據(jù)運行實踐中的不同情況予以確定。
圖4為某廠灌封間(B級潔凈區(qū))從動態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殪o態(tài)恢復(fù)時間內(nèi)室內(nèi)微粒數(shù)的變化曲線圖(室內(nèi)換氣次數(shù)為55次/h、操作人員6人)。當(dāng)潔凈室由動態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殪o態(tài)時，室內(nèi)微粒數(shù)迅速降低，若仍維持動態(tài)條件下的55次/h換氣次數(shù)，室內(nèi)實測對于大于或等于0．5μm、大于或等于5．0μm的微粒的靜態(tài)限值仍有較大空間(如對大于或等于0．5μm，靜態(tài)實測為27顆／ft3，而B級的靜態(tài)限值相當(dāng)于100顆／ft3)，可以認(rèn)為在非生產(chǎn)狀態(tài)下減少送風(fēng)量是完全可行的。

無菌藥品制作車間 裝修凈化
中間產(chǎn)品無菌檢查陽性結(jié)果及溯源分析舉例
2012年度共收檢乙型腦炎減毒活疫苗中間產(chǎn)品無菌檢查1731批次，其中陽性結(jié)果35 批次，占2.02% 。經(jīng)分離純化培養(yǎng)和菌型鑒別分析，主要存在里拉/藤黃微球菌、蠟樣芽胞及奇異變形菌等，舉例溯源分析如下:
①里拉 /藤黃微球菌檢出3例。里拉/藤黃微球菌為潔凈區(qū)環(huán)境及人員監(jiān)測主要菌群，而在水系統(tǒng)樣品中并未檢出，故推斷為操作過程中經(jīng)環(huán)境帶入；
②蠟樣芽胞檢出3例。蠟樣芽胞在水系統(tǒng)中全年僅檢出1次，而在環(huán)境監(jiān)測中檢出83次(占11.05%)。蠟樣芽胞的生長溫度范圍為20～45℃，10℃以下生長緩慢或不生長，50℃時不生長，在100℃下加熱20min即被破壞。而所有的工藝用水均經(jīng)過高壓滅菌(121℃，30min)處理。因此推斷，蠟樣芽胞應(yīng)仍為操作過程中經(jīng)環(huán)境帶入；
③奇異變形檢出4例，由于截止目前潔凈區(qū)環(huán)境及人員和水系統(tǒng)微生物數(shù)據(jù)庫中均未曾檢出此類菌，故排查分析只可能是工藝操作本身引入。據(jù)查閱資料，奇異變形一般廣泛存在于水、土壤的有機物以及人和動物的腸道。故根據(jù)工藝操作特點進行推測，很可能來自無特定病原體(Specific pathogen free，SPF)級實驗地鼠取腎操作工藝。故對此批工藝剩留的末次腎塊洗滌液取樣進行無菌檢查檢測，證實為SPF地鼠取腎操作不慎帶入。
討論
從菌型分析結(jié)果統(tǒng)計可知，該潔凈區(qū)環(huán)境和人員主要存在革蘭陽性球菌如里拉/藤黃微球菌、表皮葡萄球菌、人葡萄球菌等，共占78.56% 以上，其次為蠟樣芽胞和少量的庫克菌及霉菌等。另外，對于霉菌從檢測時間和空間上看，主要集中出現(xiàn)在春、夏季節(jié)，潔凈區(qū)較潮濕的精洗場和細(xì)胞水浴加溫潔凈室。因此宜在春、夏季節(jié)加強工藝濕度較大潔凈室霉菌的消殺處理。
封閉的注射用水(80℃保溫循環(huán))和純化水(20℃保溫循環(huán))管道環(huán)境條件較差，檢出的微生物種類和數(shù)量均較少，經(jīng)鑒別分析主要存在少動鞘氨醇單胞菌、皮氏羅爾斯頓菌等革蘭陰性菌以及芽胞等。
溯源分析舉例表明，根據(jù)初步建立的微生物數(shù)據(jù)庫以及中間產(chǎn)品無菌檢查陽性菌型分析結(jié)果可以比較明確地確定產(chǎn)品污染的來源，2012 年乙型腦炎減毒活疫苗中間產(chǎn)品無菌試驗陽性結(jié)果，主要為操作過程中經(jīng)環(huán)境偶然帶入以及地鼠取腎操作不慎帶入。
雖然該中間產(chǎn)品并不是無菌工藝操作(半成品配制時需經(jīng)0.22μm薄膜過濾)，但盡量控制本底污染對于實施GMP控制具有積極的意義。奇異變形全年檢出4例，且無菌檢查時均能在觀察結(jié)果前2～3d就發(fā)現(xiàn)樣品染菌(無菌檢查孵放要求是培養(yǎng)14d)，相關(guān)批次單一收獲物均報廢處理。從無菌風(fēng)險和生產(chǎn)成本來看，該產(chǎn)品工藝中取腎操作是需關(guān)注的重點，可通過加強員工現(xiàn)場操作培訓(xùn)和考核以及進一步優(yōu)化該步工藝操作等實現(xiàn)。
另外，2012年中間產(chǎn)品無菌檢查陽性結(jié)果還檢出放射根菌、苛養(yǎng)顆粒鏈菌、斯氏普羅威登斯菌等少數(shù)微生物種類，全年各僅檢出一例，且暫未在建立的潔凈區(qū)微生物數(shù)據(jù)庫中出現(xiàn)，目前還無法確切地追溯其來源。
由于全面開展菌型分析工作僅一年多時間，且乙型腦炎減毒活疫苗工藝較為復(fù)雜，涉及到SPF 地鼠操作，今后將根據(jù)工藝特點建立SPF地鼠如腸道、皮毛等部位的微生物基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫，以完善來源追溯途徑，進一步指導(dǎo)提高GMP操作水平。

制藥無菌車間潔凈車間裝修設(shè)計
隨著不斷循環(huán)每次去除水分越來越少，干燥間內(nèi)濕度越來越低。以此方法可以將干燥間內(nèi)濕度降到20% 以下，達到器皿干燥的目的。
2.4.2 合理的加熱及保溫溫度設(shè)計
從表1 中可以看出，提高干燥間保溫溫度達60℃，吸收器皿中水分，設(shè)置循環(huán)同樣時間達到濕度80%，空氣中水分為103.7g/m3，一次排放水量可達(103.7g/m3-11.4g/m3)x120 g=11076g，是保溫45℃情況4896g 的1 倍以上，除濕效率更高?？梢姡稍镩g的保溫是很關(guān)鍵的。
但因為干燥間周圍的潔凈廠房溫度一般為20℃，如果干燥間溫度設(shè)置過高，溫差太大，散熱也很大，熱損失較大，需要的加熱功率過大，加熱段溫度太高，安全風(fēng)險過大，故一般保溫循環(huán)溫度設(shè)定在45℃-60℃較好。通常冬季設(shè)為45℃，夏季設(shè)為60℃。
由表1，可知即便是濕度達到100%，室外溫度15℃時， 大氣中水分含量為m1=12.7g/m3。加熱循環(huán)至45℃， 多次置換排放后濕度為20%，空氣中水分含量為m2=13.0g/m3，m2>m1，說明此時通過純加熱除濕方式可以實現(xiàn)終濕度低于20% 的結(jié)果。
2.5 綜合干燥除濕
2.5.1 綜合干燥除濕的原因
夏季極端情況下，室外溫度35℃以上，濕度100% 時，查表1 可知，此時空氣中水分含量將＞40g/m3。如單純用加熱排放，對應(yīng)40g/m3的水分含量，干燥間內(nèi)循環(huán)溫度45℃，濕度＞ 60%；循環(huán)溫度50℃，濕度接近50%；55℃，濕度接近40%；即便溫度達到60℃濕度也超過30%，此時難于達到干燥的目的。
所以，在夏季極端情況下，置換室外空氣時，應(yīng)該對室外高溫高濕空氣首先進行降溫除濕，使空氣中水分含量由40g/m3先降至15g/m3-20g/m3， 去除多25g/m3水分， 再加熱升溫循環(huán)至對應(yīng)5055℃-55℃，即可將終濕度控制在20% 以下，達到干燥的目的。
2.5.2 表冷器制冷量的計算
根據(jù)前面所述，新風(fēng)補風(fēng)量V=2500m3/h，新風(fēng)中水含量M=40g/m3，單位時間處理水量m=MV,=2500m3/hX40 g/m3=100Kg/h
過程中需要將35℃新風(fēng)降至10℃， 溫差ΔT=25℃
水熱容量C=1cal/g℃，
需要冷量Q=mCΔT=100Kg/hX1cal/g℃X25℃=2500Kcal/h
再考慮表冷器的交換效率如果為50%，則冷量需要量應(yīng)為5000 Kcal/h。
3 程序控制
潔凈除濕干燥系統(tǒng)的運行，涉及新風(fēng)、送回風(fēng)風(fēng)閥開關(guān)、溫濕度采集、空氣中水分含量、時間參數(shù)計算對比控制、加熱、制冷、風(fēng)機無風(fēng)保護、過熱保護、各種運行方式切換等控制，所以我們選用了西門子S7-200PLC 編程控制器，并通過網(wǎng)絡(luò)與監(jiān)控系統(tǒng)連接，可以實現(xiàn)在線和遠(yuǎn)程監(jiān)控雙重控制。
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GMP無菌車間凈化裝修方案
3.5 送風(fēng)量、排風(fēng)量、回風(fēng)量、新風(fēng)量設(shè)計
送風(fēng)量應(yīng)滿足以下三個要求，并取三者大值。
（1）室內(nèi)潔凈度。
（2）室內(nèi)溫濕度。
（3）室內(nèi)供給的新風(fēng)量。
為簡化計算，送風(fēng)量采用推薦值估算。根據(jù)《潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》，如表 2 所示。
后，校核系統(tǒng)、房間的風(fēng)量：系統(tǒng)送風(fēng)量＝系統(tǒng)新風(fēng)量＋系統(tǒng)回風(fēng)量＝系統(tǒng)回風(fēng)量＋系統(tǒng)排風(fēng)量；房間送風(fēng)量＝房間回風(fēng)量＋房間排風(fēng)量。
3.6 負(fù)荷計算
根據(jù)《潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》，潔凈室設(shè)計溫濕度如表 3。
表 3 潔凈室溫濕度
溫度（℃） 相對濕度（%）
22 ± 2 45 ~ 65
3.6.1 冷負(fù)荷
（1）采用不穩(wěn)態(tài)法逐一計算每一個系統(tǒng)每一時刻的冷負(fù)荷，確定綜合值。
（2）根據(jù)系統(tǒng)風(fēng)量計算每一個空調(diào)系統(tǒng)的制冷量。
（3）校核：系統(tǒng)風(fēng)量計算的制冷量應(yīng)大于或等于不穩(wěn)態(tài)法算的綜合值。
3.6.2 熱負(fù)荷
（1）采用穩(wěn)態(tài)法逐一計算每一個系統(tǒng)的熱負(fù)荷。
（2）根據(jù)系統(tǒng)風(fēng)量計算每一個空調(diào)系統(tǒng)的制熱量。
（3）校核：系統(tǒng)風(fēng)量計算的制熱量應(yīng)大于或等于穩(wěn)態(tài)法計算的熱負(fù)荷。
3.6.3 加濕量
根據(jù)系統(tǒng)風(fēng)量計算每一個空調(diào)系統(tǒng)的加濕量。
3.7 材料選擇
潔凈室空調(diào)系統(tǒng)的材料應(yīng)具有耐腐蝕、使用壽命長、性能穩(wěn)定、不產(chǎn)塵屑的特點。故風(fēng)管采用熱鍍鋅鋼板制作，閥門采用碳鋼噴塑，風(fēng)口采用冷軋鋼板噴塑，空調(diào)箱外壁采用彩鋼板，內(nèi)壁采用不銹鋼。
4 節(jié)能設(shè)計
4.1 原車間因使用多年，存在房間氣密性差、保溫、隔熱性不佳、空調(diào)設(shè)備結(jié)露、A 區(qū)面積過大等問題，造成能耗較大。改造后從以下幾方面考慮節(jié)能，見表 4、表 5。
5 消毒設(shè)計
消毒設(shè)計目前潔凈的消毒有臭氧消毒、甲醛消毒、過氧化氫消毒。臭氧消毒有消毒時間短、無殘留、無腐蝕的特點。甲醛消毒有殺菌普廣、穩(wěn)定、有腐蝕性的特點。過氧化氫消毒有消毒時間短、無殘留、環(huán)境影響小的特點。經(jīng)過驗證，采用甲醛消毒作為車間的消毒劑。消毒時，將甲醛置于不銹鋼容器內(nèi)，加入，將空氣溫度升至 30℃以上，循環(huán) 30 min，然后關(guān)閉空調(diào)機組，悶消 8h 后開啟排風(fēng)機。具體做法是在總回風(fēng)管上設(shè)消毒旁通管路、電動風(fēng)閥連接至排風(fēng)機。正常運行時，消毒旁通管路上的電動風(fēng)閥關(guān)閉。消毒時，關(guān)閉新風(fēng)電動閥、排風(fēng)電動閥、排風(fēng)機。消毒完畢后，開啟消毒旁通管路上的電動風(fēng)閥、排風(fēng)機、新風(fēng)閥，將甲醛排除干凈。
6 總結(jié)
隨著人們生活水平的提高，對藥品監(jiān)管以及藥品生產(chǎn)車間也提出了更高的要求。無菌藥品生產(chǎn)車間有潔凈度高、能耗高的特點。本次改造結(jié)合了無菌藥品的特點、車間環(huán)境、管理要求等多方面因素，即解決了改造前存在的問題，又滿足了用戶使用要求，同時也符合生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）。